小分子药物立项没思路？靶向蛋白降解赛道值得关注

近几年，靶向蛋白降解（TPD）成为了新药研发的热门方向之一，这类药物通过利用细胞自身的蛋白质清除机制——泛素-蛋白酶体系统（UPS）来消除蛋白质而非抑制蛋白质，或将重新定义小分子药物的特征和作用机制，有望靶向以往的“不可成药”靶点。PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）介导的靶向蛋白降解机制图源：Nat Rev Drug Discov 21, 181–200 (2022). https://doi.org/10.1038/s41573-021-00371-6靶向蛋白质降解的特点虽然传统的抑制剂在阻止蛋白质承担特定功能方面非常有效，但阻断蛋白质活性并不总是与完全去除蛋白质的结果相同。与传统的小分子抑制剂相比，靶向蛋白质降解剂的特点包括：• 与配体作用方式无关（例如AR、ER降解剂）；• 能够克服高蛋白水平（例如MDM2降解剂）；• 能够影响非催化功能例如（BRAF、IRAK4、BRD9降解剂）；• 不依赖于靶点的完全饱 ………………………………