小分子药物立项没思路？靶向蛋白降解赛道值得关注

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近几年，靶向蛋白降解（TPD）成为了新药研发的热门方向之一，这类药物通过利用细胞自身的蛋白质清除机制——泛素-蛋白酶体系统（UPS）来消除蛋白质而非抑制蛋白质，或将重新定义小分子药物的特征和作用机制，有望靶向以往的“不可成药”靶点。 PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）介导的靶向蛋白降解机制 图源：Nat Rev Drug Discov 21, 181–200 (2022). https://doi.org/10.1038/s41573-021-00371-6 靶向蛋白质降解的特点 虽然传统的抑制剂在阻止蛋白质承担特定功能方面非常有效，但阻断蛋白质活性并不总是与完全去除蛋白质的结果相同。与传统的小分子抑制剂相比，靶向蛋白质降解剂的特点包括： • 与配体作用方式无关（例如AR、ER降解剂）； • 能够克服高蛋白水平（例如MDM2降解剂）； • 能够影响非催化功能例如（BRAF、IRAK4、BRD9降解剂）； • 不依赖于靶点 ………………………………