主要观点总结
本文介绍了肿瘤细胞增殖的关键特征之一：旺盛的脂质合成，并详细阐述了ATP-柠檬酸裂解酶（ACLY）在其中的作用。文章重点介绍了ACLY的O-GlcNAc糖基化修饰的作用及其如何感知葡萄糖浓度变化以促进肿瘤细胞增殖的分子机制。同时，文章还讨论了ACLY的磷酸化和糖基化两种修饰之间的关系，以及它们如何共同影响细胞的增殖。
关键观点总结
关键观点1: 肿瘤细胞的快速增殖和持续分裂依赖膜脂的加倍，ATP-柠檬酸裂解酶（ACLY）是脂肪酸合成代谢途径的关键酶。
ACLY通过催化底物柠檬酸与CoA形成脂肪酸从头合成所需的二碳单位乙酰辅酶A，从而促进脂质的合成。
关键观点2: ACLY的O-GlcNAc糖基化修饰能够感知葡萄糖浓度的变化，增强底物CoA与ACLY的结合，提高ACLY的酶活性，促进脂肪酸及脂质的生成。
该修饰将葡萄糖供给与脂质合成连接在一起，是细胞感知糖类物质丰度指导脂肪酸合成的关键机制。
关键观点3: ACLY的O-GlcNAc糖基化修饰水平在肿瘤细胞/组织中显著升高，破坏该修饰能显著抑制肿瘤生长。
研究揭示了细胞如何感知糖类物质的丰度以促进细胞增殖的机制，并为从演化视角理解多细胞复杂有机体的细胞增殖调控机制提供了新的见解。
关键观点4: 除了O-GlcNAc糖基化修饰外，ACLY还可以发生磷酸化修饰，这两种修饰共同影响细胞的增殖。
虽然这两种修饰之间不存在“cross-talk”，但生长因子EGF信号可以通过促进葡萄糖的吸收上调ACLY的O-GlcNAc糖基化修饰。因此，决定ACLY活性的营养依赖的糖基化修饰和丝裂原信号指导的磷酸化修饰都受EGF信号的调控。
文章预览
引言 肿瘤细胞的快速增殖和持续分裂依赖膜脂的加倍。因此旺盛的脂质合成被认为是肿瘤细胞代谢的关键特征之一 【1-3】 。ATP-柠檬酸裂解酶 （ATP-citrate lyase, ACLY） 是脂肪酸合成代谢途径的第一个关键酶，催化底物柠檬酸与CoA形成脂肪酸从头合成所需的二碳单位乙酰辅酶A。ACLY的表达和活性受到磷酸化、乙酰化和泛素化的调节 【4-7】 ，而近期研究发现，ACLY也可以发生 O -GlcNAc糖基化修饰。 O -GlcNAc糖基化修饰被广泛认为是一种可以感受营养波动的“sensor” 【8-12】 ，但ACLY的 O -GlcNAc糖基化修饰如何感知营养丰度及其生物学意义亟待揭示。 2024年10月10日，东北师范大学分子表观遗传学教育部重点实验室 魏民、冯云鹏 研究团队在 PNAS 上发表的题为 O-GlcNAcylation of ATP-citrate lyase couples glucose supply to lipogenesis for rapid tumor cell proliferation 的研究论文，报道了 O
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