【NCB】E3连接酶KLHDC2的小分子配体设计及应用

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背景 靶向降解技术（Target protein degradation，TPD）是药物设计领域的重要新兴技术。典型的小分子降解剂PROTAC由靶向目标蛋白的配体，靶向E3连接酶的配体和连接链三部分组成。不同的E3连接酶可能具有不同的组织分布和底物偏好，因此E3连接酶配体的选择直接影响到靶向降解的效率。尽管目前在人体内已经鉴定到600多种E3连接酶，只有CRBN，VHL等少数几个E3酶在TPD实践中得到了应用。因此，通过开发能够高效招募其他E3连接酶的小分子配体来探索更多有应用潜力的E3连接酶也是TPD领域的重要发展方向。 E3连接酶适配体KLHDC2/3/10属于CRL家族，能够识别蛋白的C端降解子，并高效介导C端末端序列为甘氨酸-甘氨酸的蛋白的降解。在这三者之中，KLHDC2的kelch结构域与底物小肽SelK的高分辨共晶结构已经得到解析（PDB id: 6DO3）。这两点使得KLHDC2具有发展为TPD可用的E3酶 ………………………………