PROTAC之后，DePLT来了 | Nature子刊

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靶向蛋白降解剂（TPD）相比传统的小分子抑制剂具有潜在优势。PROTAC、LYTAC等异双功能分子同时“捕获”效应蛋白（如E3连接酶）及兴趣蛋白（POI，即靶蛋白），以诱导致病蛋白通过泛素-蛋白酶体系统（UPS）或溶酶体途径降解。 然而，从药理学的角度，嵌合体类药物 （如PROTAC为蛋白水解靶向嵌合体，LYTAC为溶酶体靶向嵌合体） 具有自身的一些挑战。从结构上来说，嵌合体由一个linker连接两个binder组成，往往展现出较差的类药特性，导致分子在作用部位的积累不足，增加了“off-target”或“off-tissue, on-target”的风险。从机制上来说，有效的TPD需要形成嵌合体-效应蛋白-兴趣蛋白（chimera–effector–POI）三元复合物，这需要局部剂量和蛋白质丰度之间的精确时空协调，为药物开发和递送带来了进一步的挑战。 为解决这些问题，12月3日，发表在 Nature Biotechno ………………………………