铁死亡新发现！浙江大学合作发文：克服肝癌耐药的新途径

主要观点总结

本文研究了索拉非尼治疗晚期肝细胞癌（HCC）的耐药性问题，发现CCT3与索拉非尼耐药相关。研究人员发现，抑制CCT3表达可增强HCC细胞对索拉非尼的敏感性，并增强索拉非尼诱导的铁死亡。此外，CCT3还通过阻碍铁的内吞作用来促进索拉非尼的耐药性。研究还发现，抑制CCT3在体内环境中也能增强索拉非尼的抗癌效果。这项研究对于解决索拉非尼耐药性问题，推动HCC治疗具有重要意义。

关键观点总结

关键观点1: 研究发现了CCT3与索拉非尼耐药性的关联。

研究人员通过蛋白质翻译后修饰组学和CRISPR/Cas9敲除文库筛选的方法，系统地鉴定出CCT3为与索拉非尼耐药相关的重要基因。

关键观点2: 抑制CCT3表达可增强索拉非尼的敏感性和诱导铁死亡。

实验表明，抑制CCT3表达后，HCC细胞对索拉非尼的敏感性增强，这可能与诱导铁死亡有关。此外，CCT3通过与ACTN4相互作用阻碍TFRC的循环，从而抑制铁的内吞作用。

关键观点3: 抑制CCT3在体内环境中能增强索拉非尼的抗癌效果。

在裸鼠体内的实验表明，抑制CCT3后，索拉非尼的抗癌效果增强，肿瘤体积和质量显著下降。

关键观点4: 研究的临床意义。

这项研究在指导肝细胞癌（HCC）治疗和解决索拉非尼耐药问题方面具有重要的临床意义。此外，该研究还通过揭示分子伴侣的新功能和铁死亡的先前未知的负反馈机制，具有理论意义。

文章预览

【导读】 索拉非尼被广泛用于治疗晚期肝细胞癌(HCC)。然而，其延长患者生存期的有效性受到耐药性发展的限制。 8月29日，浙江大学与杭州医学院研究人员合作在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表了研究论文，题为“CCT3/ACTN4/TFRC axis protects hepatocellular carcinoma cells from ferroptosis by inhibiting iron endocytosis”，本研究分析发现，含有热休克蛋白伴侣TCP1亚基3（CCT3）的蛋白发生赖氨酸21（K21）的泛素化与索拉非尼耐药相关。对接受索拉非尼治疗的HCC患者的转录组数据分析显示，与非响应者相比，响应者CCT3表达较低。实验上，抑制CCT3表达可增强HCC细胞对索拉非尼的敏感性，并增强索拉非尼诱导的铁死亡。此外，研究人员发现CCT3与ACTN4相互作用，阻碍转铁蛋白受体蛋白1（TFRC）的循环，从而阻碍铁的内吞作用。机制上，CCT3抑制铁死亡依赖于K ………………………………