Cancer Discovery丨新型高选择性、脑渗透性ALK抑制剂NVL-655用于治疗ALK突变型癌症

文章预览

撰文丨菠萝西瓜 受体酪氨酸激酶间变性淋巴瘤激酶 （ALK） 可通过异常基因融合、点突变和部分缺失激活，从而引发人类癌症发生。ALK融合最初被发现为间变性大细胞淋巴瘤中的致癌融合，3%-5%的非小细胞肺癌 （NSCLC） 中存在致癌ALK，神经母细胞瘤、神经胶质瘤、炎性肌纤维母细胞瘤和其他癌症中也检测到了致癌ALK。ALK已报告超过90种融合伴侣。EML4占NSCLC中ALK融合的84%，已知至少有15种EML4-ALK断点变体，其中最常见的是变体1 （v1） 和变体3 （v3） ，它们分别将ALK外显子20与EML4外显子13和外显子6连接在一起。每个融合伴侣和断点变体可能会对ALK亚细胞定位、稳定性、转化和转移能力、药物敏感性以及产生耐药突变的倾向产生不同的影响。 目前全球已批准了六种ALK酪氨酸激酶抑制剂 （TKI） ，涵盖三代 （1G、2G和3G） ，用于治疗晚期或转移性ALK融合阳性 ………………………………