Science｜David Baker团队设计1500万种新型大环化合物，为人工智能药物研发开辟新天...

主要观点总结

华盛顿大学的研究团队在《Science》杂志上发表了一篇论文，开发了一种全新的计算方法，用于快速设计和筛选数以百万计的新型大环化合物。这项研究为药物研发开辟了新的方向，并展示了该方法在药物设计中的应用潜力。

关键观点总结

关键观点1: 研究背景

大环化合物在药物研发中具有重要地位，但如何系统地设计和合成这类化合物一直是一个挑战。

关键观点2: 创新方法

华盛顿大学的研究团队开发了一种基于变换的计算方法，该方法可以系统地设计大环化合物，包括三个关键步骤：基于AIMNet势能面的自适应网格搜索，计算单体和二肽构象的刚体变换，以及快速生成大环化合物。这种方法不受原子数量、身份和连接性的限制。

关键观点3: 惊人结果

研究团队探索了由130个单体构建的三残基和四残基大环化合物的巨大空间，生成的大环化合物的化学多样性远超以往。他们成功预测了1490万个闭合环，由42,000多种单体组合构成。

关键观点4: 实验验证

研究团队合成了18个预测的大环化合物，并通过X射线衍射或核磁共振确定了它们的结构。结果显示，其中15个化合物的实际结构与设计模型非常接近。

关键观点5: 药物性质评估

研究团队评估了这些新设计的大环化合物的药物性质，包括膜渗透性和血清稳定性。大多数设计的大环化合物具有良好的膜渗透性，并且在血清中表现出良好的稳定性。

关键观点6: 靶向抑制剂设计

研究团队成功设计了针对三个蛋白靶点的选择性抑制剂：HDAC6、SARS-CoV-2的Mpro以及Bak和MCL1的相互作用。这些结果为这种方法在实际药物开发中的应用提供了证明。

关键观点7: 重要意义和展望

这项研究大大扩展了可能的化学空间，为药物发现提供了前所未有的可能性。同时，生成的大环化合物展现了丰富的结构多样性，这种方法在实际药物开发中的应用潜力巨大。未来，研究人员可以进一步扩大化学空间，针对特定靶点设计定制的大环化合物库，并结合其他计算方法进一步优化设计的化合物。

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