合成致死WRN的变构抑制剂设计与发现

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微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）是指由于在DNA复制时插入或缺失突变引起的微卫星序列长度改变的现象，由错配修复功能（Mismatch repair, MMR）缺陷引起，是公认的重要致癌途径之一。MSI是一种遗传缺陷，常见于多种癌症中，包括结直肠癌、子宫内膜癌等。WRN（Werner syndrome RecQ helicase）作为一种RecQ家族的DNA解旋酶，在多项大规模基因组筛选证实是MSI癌症的合成致死靶点。 WRN参与合成致死的机制如下：当 DNA 在复制过程中发生错配，正常细胞主要由 DNA 错配修复蛋白（MSH2或 MLH1）进行 DNA 错配修复，而微卫星不稳定性肿瘤细胞由于缺乏错配修复基因（或错配修复系统存在缺陷），存在大量的TA重复序列，形成十字形的二级结构，使复制叉停滞，并引起ATR依赖的WRN磷酸化，来解旋二级结构及完成复制。当WRN缺失时，结构特异的MUS81-EME1核酸内切 ………………………………