【JMC】阿斯利康报道结合计算发现NSD2-PWWP1配体

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NSD2是一个多结构域蛋白，参与表观遗传，也是潜在的抗癌靶点。PWWP1是其一个结构域，有报道说target这个结构域有调控 NSD2功能的 可能 。 之前有一些分子报道，如下图。 阿斯利康研究人员先基于报道分子1、2的共晶结合模式，hybridization design，得到分子4，docking model红圈所示。 分子4活性一般，又借鉴报道分子3的片段，得到分子5、6，活性明显改善。 从分子3的共晶来看，被借鉴的片段参与形成多处氢键作用。 为系统探索伸向溶剂区部分，用内部有的building blocks构建虚拟库，经过5规则过滤后，一共9512个分子；glide docking留下7737个；FEP/ML筛选留下79个；full map FEP留下67个；人眼经验挑选9个合成与测试，其中6个有比reference好的活性及LLE。 下图为machine learning学习FEP结果 (计算了300个FEP数据点) 的performance。 下图为full map FEP计算时加入的6个reference分子实 ………………………………