主要观点总结
本文研究了非小细胞肺癌（NSCLC）中免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）的治疗进展，特别是与肿瘤中PD-L1表达水平、基因组改变以及双重免疫检查点阻断（ICB）的疗效和机制。文章讨论了STK11和KEAP1基因突变对NSCLC患者接受PD-L1抑制剂和CTLA4抑制剂双重免疫治疗的影响。
关键观点总结
关键观点1: 非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌的常见类型，免疫检查点抑制剂如PD-1/PD-L1抑制剂在治疗中取得显著进展。
NSCLC中，免疫检查点抑制剂常与传统化疗联合使用，特别是对于PD-L1表达水平较低或中等的患者。
关键观点2: STK11和KEAP1是NSCLC中常见的肿瘤抑制基因（TSG）变异，与对PD-(L)1抑制剂的缺乏反应性有关。
STK11和KEAP1基因的变异可能影响肿瘤微环境中的免疫细胞活性，从而影响免疫检查点抑制剂的疗效。
关键观点3: 双重免疫检查点阻断（ICB），即将CTLA4通路的抑制剂与PD-(L)1抑制剂联合使用，可以改善部分NSCLC患者的临床结果。
对于携带STK11和/或KEAP1基因突变的NSCLC患者，双重ICB治疗比单一PD-(L)1抑制剂治疗更有效。机制研究表明，双重ICB治疗通过激活特定的免疫细胞群并重塑肿瘤微环境来克服耐药性。
关键观点4: STK11和KEAP1基因的突变状态可能作为预测患者对双重ICB治疗反应的潜在生物标志物。
研究人员正在探索使用CRISPR-Cas9技术和Tuba-seq技术来研究TSG失活对ICB敏感性的影响，并发现STK11和KEAP1基因的失活是肿瘤对PD-(L)1抑制剂产生耐药性的直接因素。
文章预览
撰文 | 咸姐 非小细胞肺癌 （ NSCLC ） 是一种常见的肺癌类型，其治疗方式包括化疗、靶向治疗和免疫治疗等。近年来，免疫检查点抑制剂 （如PD-1/PD-L1抑制剂） 在NSCLC的治疗中取得了显著进展，并且经常与以铂类为基础的化疗联合使用，特别是对于肿瘤中PD-L1表达水平较低 （低于1%的肿瘤细胞） 或中等 （1-49%） 的患者。一些证据表明，对PD-1/PD-L1抑制剂的反应不仅取决于肿瘤PD-L1水平，还取决于肿瘤致癌基因 （如激活EGFR突变） 和肿瘤抑制基因 （TSG） 中存在的基因组改变。在NSCLC中，有2个常见的TSG的变异与对PD-(L)1抑制剂缺乏反应性有关，即STK11和KEAP1。STK11编码的LKB1蛋白调控肿瘤细胞的代谢、生长和极性，而KEAP1编码的蛋白则参与NRF2的泛素化和降解，进而调节细胞的抗氧化和细胞保护反应。当STK11或KEAP1基因发生变异时，可能导致LKB1和NRF2信号通路
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