Nature | 通过赖氨酸靶向和锌螯合实现AKT突变体选择性结合的抑制剂

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大家好，本周介绍一篇发表在 Nature 上的文章“ Mutant-selective AKT inhibition through lysine targeting and neo-zinc chelation ”，通讯作者是来自加州大学旧金山分校的 Jack Taunton ，其主要研究方向是通过开发共价抑制剂研究癌症和自身免疫病相关的信号通路。 致癌激酶AKT1在PI3K-AKT-mTOR信号通路中占据中心节点，在正常细胞中处于自身抑制状态；而在癌症中常常因为AKT1基因突变而发生该信号通路的上调从而驱动细胞增殖 ，因而使其成为药物开发的重要靶标。 最常见的致癌性AKT1突变是17位谷氨酸变为赖氨酸（E17K），该位置的电荷倒置导致其对代谢配体PIP2（磷脂酰肌醇-（4,5）-二磷酸）的结合亲和力增加，从而刺激 AKT1（E17K）的病理性过度激活。 目前已有的临床阶段的AKT抑制剂一般结合在激酶活性位点或激酶结构域（Kinase domain）和pleckstrin同源结构域（PH domain）界 ………………………………