一个简单的策略实现抑制剂变降解剂

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如今，在药物化学领域，降解具有配体的 E3 连接酶已不再困难。只需将该 E3 的配体与任意 E3 配体（包括自身）结合，形成 PROTAC ，即可实现该 E3 的降解。 — — 研究1 —— X 连锁凋亡抑制蛋白（ XIAP ）是一种凋亡抑制因子和 E3 泛素连接酶。 XIAP 基因在大多数肿瘤细胞株中过表达，与肿瘤的进展、复发、预后以及化疗耐药密切相关。 2021 年， Genentech 的科学家在开发新型 XIAP 降解剂时提出一个设想：在 XIAP 配体上引入一个带末端氨基的尾巴，用以模拟赖氨酸。这个氨基可能被邻近的 E2 识别并泛素化，导致 XIAP 的降解（图 1 ） 1 。 图 1. 小分子配体末端氨基模拟赖氨酸 Genentech 的科学家合成了一系列带末端氨基的 XIAP 抑制剂衍生物，并将 XIAP 抑制剂二聚体作为阳性对照（图 2 ）。 图 2. 化合物结构 结果显示，带末端氨基的 XIAP 抑制剂衍生物确实能降 ………………………………