主要观点总结
本文介绍了GLP-1和NMDA受体在代谢疾病中的重要作用，以及GLP-1—MK-801这种双重药物的设计思路。GLP-1—MK-801通过靶向表达GLP-1受体的细胞阻断NMDA受体信号，增强了减肥和控糖的效果，并降低了单独注射时的副作用。
关键观点总结
关键观点1: GLP-1和NMDA受体在代谢疾病中的重要作用
GLP-1受体是热门的治疗II型糖尿病和肥胖的药物靶点，而NMDA受体参与大脑中多种重要的生理过程，其小分子拮抗剂在临床上被用于改善阿尔兹海默症和难治性抑郁。
关键观点2: GLP-1—MK-801的设计思路
通过化学联合方案将MK-801与GLP-1相连，使其仅在胞内展开为活性状态，并靶向表达GLP-1受体的神经元，阻断NMDA受体介导的钙内流。
关键观点3: GLP-1—MK-801的减肥效果及优势
GLP-1—MK-801在食物摄入量、体重、体脂率、血糖稳态等多项生理指标上表现出更优的改善能力，能够产生更高的能量消耗，并且有效避免运动过度和高热的副作用。
关键观点4: GLP-1—MK-801的作用机制
GLP-1—MK-801通过同时作用于GLP-1受体和NMDA受体产生更优的减肥效果，其机制涉及细胞特异的NMDA受体阻断、代谢半衰期的延长以及基因表达的改变。
文章预览
撰文 | Yanan NMDA受体是一类重要的谷氨酸受体，参与大脑中多种重要的生理过程，其小分子拮抗剂在临床上被用于改善阿尔兹海默症和难治性抑郁 【1】 。GLP-1受体则是近年来热门的治疗II型糖尿病和肥胖的药物靶点，其内源性激动剂GLP-1是一种肠促胰岛素。全基因组关联研究 （GWAS） 表明NMDA受体参与的谷氨酸信号通路和神经可塑性与体重调节相关，长期注射以MK-801为代表的NMDA受体小分子拮抗剂能够帮助减肥和减少暴食行为 【2】 。然而，MK-801的临床应用受阻于其严重的高热 （hyperthermia） 和运动过度 （hyperlocomotion） 副作用。 近日，来自哥本哈根大学诺和诺德 （Novo Nordisk） 基础代谢研究中心的 Christoffer Clemmensen 研究组在 Nature 杂志在线发表了文章 GLP-1-directed NMDA receptor antagonism for obesity treatment ， 报道了对GLP-1和MK-801进行联合，改造后的分子在啮齿
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