Nat Commun丨刘同征/尹成骞/斯璐/张秋实课题组发现靶向CK1δ抑制NRAS激活突变介导的黑色素瘤

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黑色素瘤由黑色素细胞恶变而来，致残致死率高。已证实BRAF和NRAS是黑色素瘤中最常见的驱动突变，导致PI3K-AKT-mTOR和RAS-RAF-MEK-ERK等下游信号通路的持续激活，从而驱动黑色素瘤的发生和发展 【1, 2】 。皮肤黑色素瘤患者中约半数具有BRAF V600 位点突变，针对这个靶点，获批上市的药物有BRAF抑制剂如维莫非尼、达拉非尼和针对BRAF下游的MEK抑制剂曲美替尼，在BRAF突变黑色素瘤患者中取得了显著的治疗效果 【3】 。 然而，我国特有的肢端和粘膜亚型黑色素瘤则更多携带NRAS基因激活突变 （约20%） ，其中90%的NRAS突变发生在第61位密码子上，以NRAS Q61R和Q61K突变最为常见。在NRAS突变黑色素瘤中，NRAS基因的激活突变会导致NRAS蛋白无法将GTP水解为GDP，并保持与GTP结合处于持续激活状态，持续激活的NRAS使黑色素细胞在不依赖于生长因子的情况下持续增殖最终导 ………………………………