默沙东的KRAS-G12Ci (MK-1084)

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SⅡ口袋的KRAS-G12C分子，往期也写过不少，可能“至今已觉不新鲜”。 下图是文章中总结的一些 SⅡ口袋的 KRAS-G12C分子，有一些在临床 (并不全) ，其中两个来自国内 (结构似乎有误，不过主要结构特征是有的) 。最后两个结构相对新颖，一个来自 de novo structure-based design，一个来自fragment screening + SBDD。 感兴趣可以移步之前做的一个小视频。 默沙东的分子也是fast follow安进的AMG 510。如下图，在相隔不很近的 两个 芳环之间，通过添加4或5个原子关成一个大环。 关大环除了能绕开专利，也通常能固定小分子构象，有提高活性的可能。具体在这个例子，固定构象主要体现在左侧苯环，此外，这样关环消除了一个酚羟基，有利于代谢等性质的改善。 分子1是个概念验证分子，活性不很好，但考虑到有些地方还没有优化，已经是成功的hit。通过modeling确定4或 ………………………………