主要观点总结
本文主要介绍了信使RNA（mRNA）作为一种新兴药物的应用和发展，特别是在疫苗、肿瘤免疫疗法、基因治疗和蛋白质替代疗法等领域的重要性。文章重点介绍了王潇研究员团队在mRNA设计及优化方法上的研究，包括对传统mRNA药物半衰期短和蛋白生产能力有限的改进，以及通过化学和拓扑学修饰提高mRNA的功能稳定性，并介绍了他们对环状RNA的拓扑结构改造等研究内容。该研究通过基于连接的mRNA-寡聚核苷酸组装策略（RNA LEGO），利用化学酶法实现了汇聚式mRNA模块化组装，并提高了mRNA在细胞与小鼠体内的蛋白生产能力。此外，该研究还涉及多帽mRNA的设计思路、化学修饰增强翻译的机制、环状RNA的环化及位点特异性修饰方法等方面的内容。
关键观点总结
关键观点1: 王潇团队致力于发展下一代mRNA设计及优化方法，通过化学和拓扑学修饰提高mRNA的功能稳定性。
该团队过去曾通过结合寡聚核糖核酸化学合成和mRNA酶合成方法，可控地在线性mRNA 3′端引入化学和拓扑学修饰以提高其功能稳定性。翻译效率则是mRNA药物有效性的另一维度。
关键观点2: 多帽mRNA的设计思路及实现方法。
为了实现对mRNA及环状RNA的化学修饰及拓扑结构改造，王潇课题组提出基于多种连接酶的mRNA-寡聚核苷酸组装策略（RNA LEGO）。通过化学加帽法及反向高效液相色谱，研究团队合成并筛选了多种化学修饰的mRNA，并通过组合多种单一有效的化学修饰成功提高了荧光素酶报告mRNA的蛋白表达。
关键观点3: 化学修饰及双帽拓扑结构改造增强翻译的机制。
研究团队发现化学修饰能增强帽结合蛋白eIF4E1的结合，并提高帽-eIF4E-eIF4G共聚物的总体稳定性。此外，化学修饰还能增强环状RNA的脱帽抗性。最后，他们提出了“帽临近驱动的翻译”模型，揭示了不同拓扑结构对mRNA翻译的影响。
关键观点4: 该技术在mRNA疫苗和蛋白质替代疗法中的治疗效果。
王潇团队分别测试了该技术在mRNA疫苗和蛋白质替代疗法中的治疗效果。结果表明，经优化的双帽mRNA-LNP复合物能在小鼠体内产生更高的hEPO蛋白表达，并提高小鼠血液中网织红细胞的比例。在针对SARS-CoV-2的mRNA疫苗应用中，经优化的mRNA不仅能够在注射后七天内产生抗体免疫反应，而且加强针免疫一周后产生更高抗体滴度。
文章预览
题图为王潇研究员 信使RNA （mRNA） 作为一类新兴药物，因其优异的可编程性和安全性被广泛应用于疫苗，肿瘤免疫疗法，基因治疗和蛋白质替代疗法等重要研究领域。传统mRNA药物往往具有较短的半衰期和有限的蛋白生产能力，这限制了mRNA药物在具有更高治疗阈值疗法 （例如蛋白替代疗法） 中的有效性。 王潇 团队近年来致力于发展下一代mRNA设计及优化方法，课题组过去曾通过结合寡聚核糖核酸化学合成和mRNA酶合成方法，可控地在线性mRNA 3′端引入化学和拓扑学修饰以提高其功能稳定性，而 翻译效率 则是mRNA药物有效性的另一维度。 翻译起始是mRNA指导蛋白合成的限速步骤，在这一过程中，真核翻译起始因子 （eIFs） 通过与mRNA的N7-甲基-鸟嘌呤 （m7G） 帽结构相互作用进一步招募细胞质中的核糖体等内源蛋白翻译机器，从而开启mRNA翻译。 此前有
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