JCIM｜破解PROTAC系统的协同效应：终点结合自由能计算的新突破

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2024年10月21日，中国药科大学孙慧涌研究团队和浙江大学侯廷军课题组联合在Journal of Chemical Information and Modeling上发表研究Characterizing the Cooperative Effect of PROTAC Systems with End-Point Binding Free Energy Calculation。 蛋白质降解靶向嵌合体（PROTACs）是一类新兴的药物，主要通过缩短目标蛋白质与E3泛素连接酶之间的距离，诱导靶标蛋白的泛素化修饰，从而实现靶标蛋白的降解。这一过程依赖于PROTAC分子将靶标蛋白与E3连接酶形成三级复合物，而这一协同效应在很大程度上影响了靶标蛋白的降解速率。然而，PROTAC设计中的一个关键挑战在于，如何合理表征这种复杂的三级系统之间的协同作用。为了应对这一挑战， 本文提出了一种基于终点结合自由能计算的方法，旨在通过MM/PB(GB)SA模型来量化PROTAC系统中的稳定性和钩效应（hook effect） 。 图1: PROTAC系统的协同效应中 ………………………………