山大于德新/崔基炜/高至亮 ACS Nano：纳米胶囊激活焦亡-STING，增强肿瘤免疫联合治疗

主要观点总结

该报道介绍了齐鲁医院于德新教授、高至亮助理研究员和山东大学化学与化工学院崔基炜教授共同设计制备的双激活纳米胶囊（RMP@Cap）用于三阴性乳腺癌（TNBC）的免疫治疗。研究中，RMP@Cap通过激活cGAS-STING通路和NLRP3-Caspase-1-GSDMD通路，提高了肿瘤微环境的免疫原性，并增强了免疫检查点抑制的效果。通过同步激活焦亡和STING通路，RMP@Cap解决了既要增加肿瘤免疫原性又要实现长久免疫激活的双重挑战。该研究为TNBC的免疫治疗提供了新的策略，并在小鼠模型中验证了其疗效。

关键观点总结

关键观点1: 三阴性乳腺癌（TNBC）的特征和挑战

TNBC以PD-L1表达升高和大量肿瘤浸润淋巴细胞为特征，但由于免疫反应水平低、肿瘤免疫原性弱，优化免疫疗法面临挑战。

关键观点2: RMP@Cap的设计原理和双重激活机制

RMP@Cap利用米托蒽醌诱导肿瘤细胞核内的dsDNA损伤，并通过Zn2+促进cGAS蛋白的相分离和激活，从而有效启动STING通路。同时，RMP@Cap能够同步激活NLRP3-Caspase-1-GSDMD通路诱导焦亡，增强肿瘤免疫原性。

关键观点3: RMP@Cap如何增强肿瘤微环境的免疫原性和免疫激活

RMP@Cap通过激活cGAS-STING通路和焦亡，导致mtDNA释放，级联放大STING通路，并释放大量肿瘤相关抗原。同时，负载的aPD-L1的释放增强了免疫检查点抑制的效果，增加了肿瘤微环境的免疫原性和免疫激活。

关键观点4: RMP@Cap在小鼠模型中的疗效

在4T1荷瘤小鼠及小鼠肺转移肿瘤模型上，RMP@Cap组能更好地抑制肿瘤原发灶及转移灶的生长，延长生存期。同时，验证了RMP@Cap可以有效地增强抗肿瘤免疫应答，增强细胞毒性T淋巴细胞、NK细胞的浸润，并诱导长期免疫记忆效应，预防肿瘤转移。

关键观点5: 研究的资助和合作情况

该研究得到了国家自然科学基金、山东省自然科学基金等项目的资助，并与多个研究团队合作完成。研究成果已发表在ACS Nano上。

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点击上方 “ 蓝字 ” 一键订阅 三阴性乳腺癌（ TNBC ）以  PD-L1  表达升高和大量肿瘤浸润淋巴细胞为特征，但由于其免疫反应水平低、肿瘤免疫原性弱，给优化免疫疗法带来了挑战。 cGAS-STING 通路能感知细胞内 dsDNA 启动通路激活并有效释放促炎细胞因子，提高免疫激活水平，继而增加细胞毒性 T 细胞浸润以实现抗肿瘤作用。尽管如此， TNBC  肿瘤微环境中的低免疫原性和  STING 通路的有限持久激活效率仍阻碍疗效的提高。而焦亡作为一种新兴细胞程序性死亡形式，能够有效释放肿瘤抗原增强肿瘤免疫原性，因此如何使二者同步激活并实现通路间的循环增效，以最终达到长久免疫激活的作用显得格外重要。 鉴于此， 齐鲁医院于德新教授、高至亮助理研究员和山东大学化学与化工学院崔基炜教授 共同设计制备了双激活纳米胶囊（ RMP@Cap ），利用米 ………………………………