让PROTAC更有效，这篇论文值得一看 | Nature子刊

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靶向蛋白降解策略通过使用小分子降解剂（如PROTAC），来诱导致病蛋白快速降解，为癌症等疾病的治疗提供了新思路。 体内信号通路如何影响蛋白降解的效果？7月2日，Nature Communications杂志发表了一篇论文，作者确定了调节BRD4、BRD2/3、CDK9等靶点PROTAC靶向降解的细胞信号通路。 他们通过验证，确定了一些化合物——如PDD00017273 （一种PARG抑制剂，下文简称PDD) 、GSK2606414 （一种PERK抑制剂，下文简称GSK) 、luminespib （一种HSP90抑制剂) ——均是降解增强剂。这些结果表明，各种细胞内在的信号通路在多个步骤影响蛋白降解的效果。 首先，为了确定调节靶向降解的信号通路，研究人员筛选了存在或不存在MZ1（一种基于CRL2 VHL 的BRD4 PROTAC）的情况下，BRD4降解的变化。结果表明，引入各种细胞内在信号通路后，可能会自发抑制BRD4靶向降解，BRD4可以被特异性抑 ………………………………