ACS Cent. Sci. | 基于DCAF16的共价手柄用于单价降解剂的合理设计

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大家好，今日给大家介绍一篇发表在ACS Central Science上的文章“ DCAF16- Based Covalent Handle for the Rational Design of Monovalent Degraders ”，文章的通讯作者是加州大学伯克利分校的Daniel K. Nomura，他专注于使用化学蛋白质组学平台来靶向不可成药的蛋白质组。 使用单价分子胶降解剂进行靶向蛋白质降解是消除致病蛋白质的强大治疗方式。与双功能团的PROTAC手柄相比，分子胶具有更低的分子量和药物性质。然而，目前大部分分子胶降解剂偶然发现或基于表型筛选得到的，相关的理性设计仍然具有挑战性。 在本工作中，作者发展了一种可移植且无需linker的共价手柄，可以通过附加到各种蛋白靶向配体上诱导其降解。 作者首先使用BET家族抑制剂JQ1作为测试平台，生成了一系列具有各种亲电手柄的共价JQ1类似物，在这些化合物中，只有化合物ML1-50导致293T细胞中BRD4的 ………………………………