高通量筛选共价结合药物：不同分析平台的应用及策略

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前言 共价抑制剂含有特定的功能基团，可以与疾病形成的关键介导蛋白的相应位点形成 共价键 [1] ，使其构象变化，抑制其活性从而失去病理学功能。相较于非共价结合，比如氢键、范德华力、静电相互作用和疏水相互作用来说，共价结合解离需要更多的能量，通过共价键与靶蛋白结合更加持久。与非共价抑制相比，共价键的形成即使在相对较低的浓度下也能实现 靶标完全占位 [2] ，共价抑制剂因此具有 延长药效时间、给药频率减少、更高的选择性 等优势。 共价键形成和解离是动态平衡的过程 (如图1所示)：抑制剂 (Inhibitor, I) 首先与目标蛋白 (Protein, P) 非共价结合，形成可逆亲和复合物 (PI)；结合的 I 与 P 在结合位点形成不可逆共价键(红色)，产生失活的共价复合物 (PI*)， 大部分共价抑制剂对蛋白的修饰通常是不可逆的 。共价结合药物是药物发 ………………………………