酯类替代酰胺linker，加速可电离脂质降解，平衡mRNA疫苗免疫功效和耐受性

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肌肉或者引流淋巴结中的天然免疫细胞摄取mRNA-LNP后，有三个过程会触发细胞内的天然免疫反应： 第一， 可电离脂质在胞内体酸性环境中质子化， 破坏内体膜 ，触发第一个天然免疫信号； 第二， 从脂质纳米颗粒中释放至细胞质中的外源合成 mRNA是第二个天然免疫信号 ，如果没有插入修饰核苷酸或者存在dsRNA杂质会强烈刺激天然免疫反应； 第三， 可电离脂质本身具备的免疫原性 ，需要通过可电离脂质的快速降解来消除。 综上所述，除了mRNA自的免疫原性，可电离脂质也有免疫刺激活性，会引发炎症反应。 对于mRNA疫苗来说，mRNA-LNP具备的天然佐剂特异性是有利的，但是， 过度的炎症反应会抑制抗原表达 ，并且还是一系列接种副作用的根源 ，例如，疼痛、肿胀、发烧和罕见的心肌炎。试想一下，人们要是接种 mRNA 疫苗后的副反应很强烈，就算免疫 ………………………………