Cancer Cell︱双剑合璧，慢性髓系白血病复合突变耐药困境或可被突破

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撰文 | 咸姐 慢性髓系白血病 （CML） 是一种影响血液和骨髓的恶性肿瘤，其发病机制与BCR-ABL1基因的异常激活密切相关。这种基因融合产生一种异常的酪氨酸激酶，它能够无限制地促进细胞增殖，导致白血病细胞在骨髓中积累。CML的治疗历史上，酪氨酸激酶抑制剂 （TKI） 的出现是一个重大突破，它们能够有效地抑制BCR-ABL1激酶的活性，控制疾病进展。 在人类恶性肿瘤的治疗中，使用激酶抑制剂的时机一直都是一个重要问题。在CML的治疗中，目前普遍采取的策略是序贯治疗，即新诊断的患者首先接受第一代ABL TKI伊马替尼 （imatinib，商品名Gleevec） 的治疗，然后在出现耐药或不耐受时，改用第二代ABL TKI达沙替尼 （dasatinib，商品名SPRYCEL） 。大多数伊马替尼耐药的BCR-ABL点突变可通过限制酶的灵活性，破坏伊马替尼结合所需的非活性构象，从而损害了药 ………………………………