Dev Cell | 尤涵团队揭示乳酸代谢重编程驱动LSD1乳酰化作为黑色素瘤靶向耐药的表观遗传机制

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黑色素瘤是威胁人类健康的最主要皮肤癌之一 ， 与基因突变密切相关， 日照损伤引起的 黑色素瘤 以 BRAF V600E 突变 最为常见。 BRAF V600E 抑制剂和 MEK 抑制剂联合治疗 （ BRAFi/MEKi ） 是当前的主要靶向治疗策略 。靶向药 耐药 问题 ， 以及 耐药肿瘤常伴随免疫抑制微环境 的 形成，导致免疫治疗 失败 【1,2】 ， 是临床治疗黑色素瘤的严峻挑战。 在临床上，靶向治疗耐药黑色素瘤活检中经常发现葡萄糖代谢恢复的现象 【3-5】 。但是 ， 恢复的糖酵解如何控制 BRAFi/MEKi 获得性耐药的出现，尤其是绕过 BRAF/MEK 通路的内在机制，目前 尚不明确 。近年来，乳酸 介导 的 表观遗传修饰 功能备受关注 —— 其介导的组蛋白赖氨酸乳酰化修饰可重塑基因转录景观，在肿瘤进展、免疫逃逸等过程中发挥核心作用 【6-10】 。乳酸 在靶向药耐药进程中的动态改变如何影 ………………………………