专为一位患者设计的药物：目前全球已知只有两例，新加坡科学家研发新型基因疗法

主要观点总结

本文报道了一种针对一岁大婴儿癫痫患者的基因疗法研究。研究团队发现了患儿的KCNA2基因存在突变，并探索了一款全新的基因疗法。该研究使用间隔体反义寡核苷酸（Gapmer ASO）来靶向突变mRNA，通过脂质纳米颗粒（LNP）递送药物至神经元。目前这项研究仍处于早期阶段，需要进一步在实验室模型和临床试验中验证。尽管该疗法目前看似专为一名患者设计，但其中的原理可以推广至治疗具有类似突变的神经系统疾病。

关键观点总结

关键观点1: 研究背景与目的

为了救治身患重病的婴儿，研究团队探索了一款基因疗法。一岁大的女儿多次全身性癫痫发作，且癫痫症状难以控制，基因测序找到了癫痫原因，即KCNA2基因的一处致病突变。

关键观点2: 基因疗法的研究进展

研究团队使用间隔体反义寡核苷酸（Gapmer ASO）治疗这种突变型癫痫。Gapmer ASO具有选择性降解突变型mRNA的能力，并允许剩余的野生型亚基形成功能通道。

关键观点3: 面临的挑战与解决方案

研究团队面临的主要挑战是设计出对突变mRNA具有高度选择性和效力的Gapmer ASO。为此，研究团队在Gapmer ASO的侧翼引入了锁核酸（LNA）核苷酸以提高其效力和特异性。

关键观点4: 药物递送与验证

研究团队使用脂质纳米颗粒（LNP）解决了向神经元递送药物的难题。在概念验证中，由LNP封装的ASO被成功递送至皮层神经元中，选择性抑制了钾通道的突变亚基。

关键观点5: 研究的未来展望与挑战

虽然这项研究目前仍处于早期阶段，需要在实验室模型和临床试验中进一步验证，但研究人员希望该疗法能够在未来为因离子通道病而患上严重癫痫的患者提供治愈希望。此外，研究人员还计划推广这种技术，用于治疗由基因编码序列突变引起的KCNA2相关神经系统疾病。

文章预览

▎药明康德内容团队编辑    2021年，为了救治身患重病的婴儿，一对夫妇找到了新加坡国立大学杨潞龄医学院的研究团队。他们仅仅一岁大的女儿多次全身性癫痫发作，并且不止一次进入了危险的癫痫持续状态。更要命的是，尽管尝试使用了多种药物，但她的癫痫症状仍难以控制。除了癫痫，她还出现了全面发育迟缓。 基因测序找到了这名患儿患上癫痫的原因，那就是 KCNA2 基因的一处致病突变。 作为一类神经系统疾病，癫痫与神经元的过度活跃有关。正常情况下，钾离子可以抑制神经元兴奋水平。然而，一旦钾离子通道失效、导致钾离子无法顺利流出，神经元活性就有失控的风险。 而 KCNA 2正是编码电压门控钾通道的重要基因。 研究团队发现，这位女孩KCNA2基因上出现的，是一种未被表征过的c.1220C>G错义突变。 这种致病突变会导致钾通道功能缺 ………………………………