主要观点总结
本文主要介绍了斯坦福大学的Nathanael S. Gray团队在Science杂志上合作发表的一篇关于利用化学诱导临近（Chemical induced proximity, CIP）的策略激活被BCL6抑制的基因转录的研究。文章探讨了如何利用二价分子激活转录相关激酶以诱导肿瘤细胞凋亡，并展示了针对弥漫性大B细胞淋巴瘤的治疗实例。该策略通过将转录激酶重新定位到与BCL6结合的促凋亡基因位点来实现癌细胞凋亡程序的激活。
关键观点总结
关键观点1: 文章主要介绍了基于CIP的策略在招募内源性CDK9等激酶以诱导被BCL6抑制的基因转录方面的应用，进而实现促肿瘤细胞凋亡作用。
研究团队合成了一种二价分子，可将CDK9重新定位到BCL6的靶基因上以指导RNA聚合酶II磷酸化，导致促凋亡BCL6靶基因的表达和弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞的死亡。
关键观点2: 该团队推断，正转录延伸因子b（P-TEFb）复合物与启动子的空间接近足以激活被BCL6抑制的靶基因，并合成了一个二价分子库进行测试。
该团队在早期时间点对CDK-TCIP1处理的DLBCL细胞进行ChIP-seq分析，观察到CDK9被快速且特异性地募集至BCL6结合染色质，并实现了对BCL6所抑制的与肿瘤抑制和细胞凋亡相关的基因的转录激活。
关键观点3: 该团队对CDK-TCIP1进行优化，得到CDK-TCIP2，以提高其在小鼠体内的代谢稳定性、血液浓度、增强BCL6靶基因转录激活和癌细胞杀伤作用。
此外，该团队还测试了CDK-TCIP2是否能特异性抑制小鼠生发中心B细胞增殖，结果显示其具有良好的耐受性和特异性。
文章预览
撰文 | Qi 蛋白激酶在细胞信号转导中发挥着关键作用，是最重要的药物靶标之一，其中许多是转录的关键调节因子，如细胞周期蛋白依赖性激酶CDK9、CDK12和CDK13，靶向抑制这些转录相关激酶的活性是应对癌症中原癌基因高表达的有效策略。 化学临近诱导剂 （Chemical induced proximity， CIP ） 是一种可诱导不同分子发生临近互作而调控细胞中多种生物过程的小分子，已报道了利用CIP介导的转录激活因子募集直接激活基因表达的例子 【1, 2】 。编码锌指转录抑制因子的BCL6基因在40%至60%的 人类弥漫性大B细胞淋巴瘤 ( DLBCL ) 中失调并过表达，由于该因子会沉默肿瘤抑制基因和细胞凋亡基因的转录 （如p53、CDKN1B） ，因而被视为DLBCL的原癌基因 【3, 4】 。那么是否能设计一种基于CIP的策略，招募内源性CDK9等激酶以诱导被BCL6抑制的基因的转录，进而实现促肿瘤
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