Cell | Ras、Rho 和 Rab 家族 GTP 酶的靶向药物开发

主要观点总结

本文介绍了染色体上的GTP酶及其调节因子在细胞生命活动和疾病特别是癌症及发育疾病中的关键作用。这些蛋白大多属于小GTP酶的Ras超家族。研究发现，通过靶向Ras、Rho和Rab家族的GTP酶的保守隐秘口袋，有可能为疾病治疗提供有效策略。文章还介绍了针对K-Ras（G12C）突变癌症的治疗药物开发进展，以及其他GTP酶如RalA、Rap1A、Rit1和M-Ras的靶向研究。此外，文章还探讨了新型三联体抑制剂和针对Rho和Rab家族GTP酶的靶向效果，以及GTP酶抑制剂的开发进展。

关键观点总结

关键观点1: GTP酶在细胞生命活动和疾病中的关键作用

这些蛋白大多数属于小GTP酶的Ras超家族，包括Ras、Rho、Rab、Arf和Ran家族。选择性靶向这些小分子可能成为疾病治疗的有效策略。

关键观点2: 发现一个保守的隐秘口袋可以靶向Ras、Rho和Rab家族的GTP酶

研究人员在K-Ras的switch II区域发现了一个隐秘的变构口袋，这个口袋在其他Ras、Rho和Rab家族的GTP酶中也存在。这一发现为靶向GTP酶的抑制剂优化和开发带来了新的希望。

关键观点3: K-Ras（G12C）抑制剂在癌症治疗中的应用

K-Ras（G12C）突变癌症的治疗药物开发取得了进展，如LUMAKRAS和Krazati。其他候选药物如GDC6036也在临床试验中取得了良好结果。

关键观点4: 其他GTP酶的靶向研究

除了K-Ras，研究人员还探讨了靶向其他GTP酶如RalA、Rap1A、Rit1和M-Ras的可能性。研究还发现了针对不同GTP酶的选择性配体，为开发新型药物提供了指导。

关键观点5: 可逆抑制剂的开发

研究显示了开发靶向GTP酶的可逆抑制剂的可行性。新型三联体抑制剂和其他新型化合物库的设计和开发为GTP酶抑制剂的开发提供了新的机会。

文章预览

撰文 | 染色体 GTP酶及其调节因子作为分子开关，在许多细胞生命活动以及疾病特别癌症和发育疾病中，发挥着关键作用 【1】 。这些蛋白大多数属于小GTP酶的Ras超家族，包括Ras、Rho、Rab、Arf和Ran家族。选择性靶向这些蛋白质可能成为疾病治疗的有效策略 【2】 。然而，由于GTP酶中核苷酸的结合亲和力较高，并且缺乏变构位点，曾被认为是“不可成药”的靶点。 近日，美国加州大学旧金山分校的 Kevan M. Shokat 团队在 Cell 期刊发表题为 Targeting Ras-, Rho-, and Rab-family GTPases via a conserved cryptic pocket （通过一个保守的隐秘口袋靶向 Ras-、Rho- 和 Rab- 家族 GTP 酶） 的文章。 研究发现，在K-Ras的switch II区域存在一个隐秘的变构口袋，这个口袋在其他Ras、Rho和Rab家族的GTP酶中也存在。这一发现为靶向GTP酶的抑制剂优化和开发带来了新的希望。 最近，在K-Ras中发现的隐 ………………………………