【JMC】BWA-522，一种靶向N末端结构域的AR降解剂

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研究背景 在该工作中，中国海洋大学秦钟课题组报告了靶向雄激素受体N末端结构域（AR-NTD）的小分子PROTAC化合物，通过连接子将AR-NTD拮抗剂和不同类别的E3连接酶配体栓系而获得。代表性化合物BWA-522有效地诱导AR-FL和AR-V7的降解，并且在体外比相应的拮抗剂更有效地对抗前列腺癌（PC）细胞。其研究结果证明BWA-522降解AR-FL和AR-V7蛋白可以抑制AR下游蛋白的表达并诱导PC细胞凋亡。BWA-522在小鼠中达到40.5%的口服生物利用度，在比格犬中达到69.3%。在LNCaP异种移植模型研究中，BWA-522也被证明是有效的PROTAC降解剂，在口服给药60 mg/kg剂量后，导致76%的肿瘤生长抑制。这项研究表明，BWA-522是一种有前途的AR-NTD PROTAC，用于治疗AR-FL和AR-V7依赖性肿瘤。      图1     前列腺癌（PC）是最常见的恶性肿瘤之一，在男性中发病率和死亡率都很高，全球有超过1000万男性 ………………………………