CADD筛选PROTAC新思路：利用非马尔科夫动力学模型发现亚稳态蛋白-蛋白界面

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PROTAC（Proteolysis Targeting Chimeras）是一种新型靶向蛋白降解技术，通过设计双功能小分子来诱导特定蛋白质（protein of interest， POI）的降解。PROTAC分子由三个关键部分组成：能够与目标蛋白结合的靶蛋白配体，连接子，与E3泛素连接酶结合的E3 配体。PROTAC可以诱导靶标蛋白POI与E3 连接酶形成三元复合物，从而促进POI被泛素化而被识别降解 （Fig.1）。由于其拥有不需要与POI的活性位点结合，且可以采用催化机理被循环利用等优势，为治疗难以用传统药物靶向的疾病（如癌症）提供了新的思路，尤其在靶向“不可成药”蛋白质方面显示出潜力。 Fig.1 PROTAC诱导靶向蛋白降解原理示意图 （Nature Communication 13, 7133 (2022)） 对于PROTAC的计算机辅助设计 （Computer-Aided Drug Design, CADD）方兴未艾。设计可以分别针对靶蛋白配体，连接子，E3配体分别展开。其中对于连接子 ………………………………