主要观点总结
本文研究了北京协和医学院杜文静教授团队关于苹果酸酶2（ME2）对CD8+T细胞在抗肿瘤免疫中的作用的研究。发现ME2缺失会导致CD8+T细胞的氧化磷酸化受损，影响抗肿瘤免疫活性。研究通过多项实验验证了延胡索酸（一种ME2缺失后的代谢物）对CD8+T细胞的抑制作用及其机制，并探讨了DAPK1在其中的作用。最后，通过构建DAPK1的构成性激活突变体（CA-DAPK1）验证了ME2在CD8+T细胞中的抗肿瘤效应依赖于DAPK1-mTORC1信号通路。
关键观点总结
关键观点1: 研究的主要发现
ME2缺失导致CD8+T细胞氧化磷酸化受损，ATP产生减少，三羧酸循环中断，延胡索酸积累。延胡索酸通过抑制DAPK1活性，进而抑制mTORC1通路活性，降低CD8+T细胞分泌的颗粒酶B、IFNγ表达，降低抗肿瘤免疫活性。
关键观点2: 研究思路和关键方法
通过T细胞中敲除ME2研究其对抗肿瘤免疫反应的影响；通过抗体耗竭CD8+或CD4+T细胞，研究ME2对CD8+T细胞抗肿瘤功能的必要性；研究ME2缺失如何抑制CD8+T细胞的增殖和效应功能；研究延胡索酸抑制CD8+T细胞的机制；使用DAPK1抑制剂研究其在ME2诱导CD8+T细胞抗肿瘤中的作用；构建DAPK1的构成性激活突变体，研究ME2在CD8+T细胞中的抗肿瘤效应是否依赖于DAPK1-mTORC1信号通路。
关键观点3: 研究的实验技术和方法
使用Seahorse XF分析仪测量氧消耗率和ATP产生；进行代谢组学分析；使用DARTS和CETSA实验验证小分子与蛋白质之间的直接结合；使用表面等离子共振（SPR）分析小分子与蛋白质的结合特性；构建基因敲除小鼠模型进行体内实验等。
文章预览
本文解读文献为北京协和医学院杜文静教授团队将于 2024 年 9 月发表在 Molecular Cell （ IF 14.5 ）上的研究： Malic
enzyme 2 maintains metabolic state and antitumor immunity of CD8+ T cells ： 一、研究主要发现 研究团队发现苹果酸酶 2 （ ME2 ）缺失导致 CD8+T 细胞的氧化磷酸化受损， ATP 产生减少，三羧酸循环中断导致延胡索酸（富马酸）积累；延胡索酸直接结合到死亡相关蛋白激酶 1 （ DAPK1 ）并与其 ATP 结合位点竞争，从而抑制其活性，从而抑制 mTORC1 通路活性，导致 CD8+T 细胞分泌的颗粒酶 B 、 IFNγ 表达降低，从而抗肿瘤免疫活性降低。 二、研究思路和关键方法 1. T 细胞中敲除 ME2 对抗肿瘤免疫反应的影响如何？ 在 ME2 缺失的条件性敲除小鼠模型（ ME2-/- ）接种肿瘤细胞后， 肿瘤生长更快，生存率降低 。 此外， ME2 缺失的小鼠肿瘤中的 CD8+T 细胞数量减少，且这些 T
………………………………
