南科大王杰课题组发展环氧非天然氨基酸用于pan-KRAS的共价靶向

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近日，南方科技大学王杰课题组在J. Am. Chem. Soc.杂志上发表了题为“Genetically Encoded Epoxide Warhead for Precise and Versatile Covalent Targeting of Proteins”的论文。 在这项工作中，作者开发了全新的带有环氧乙烷结构的非天然氨基酸（EPOY），用于介导蛋白-蛋白互作界面间的化学交联，实现了一个活性反应基团对多达10种天然氨基酸侧链(H，M，C，K，D，E，Y，S，T，R)的广谱邻近交联（图1） 。基于邻近交联的互作匹配（binding match）和化学匹配（reactivity match）的双重选择性，作者通过对KRAS蛋白的His-95残基的共价靶向，在实现了对各种不同KRAS致癌突变体（G12-C/D/V/A/R/S, G13-C/D, Q61H）的广谱性共价交联的同时，实现了对KRAS、NRAS和HRAS的选择性共价靶向，为新一代pan-KRAS共价抑制剂（共价靶向His-95）的开发提供有力的指引。 图1 EPOY非天然氨基酸及介导共价交联反应示意图 ………………………………