主要观点总结
本文探讨了细胞凋亡在机体稳态维护中的重要性，特别是凋亡失调在肿瘤形成和对抗肿瘤治疗抵抗中的作用。文章重点关注了BCL-2家族凋亡相关蛋白和WSB2在癌症发展中的角色。研究发现CRL5 WSB2 E3泛素连接酶复合体介导了NOXA的降解型泛素化修饰，WSB2缺失会协同增强肿瘤细胞对BCL-2抑制剂的敏感性。这一发现具有潜在的肿瘤靶向治疗临床应用价值。
关键观点总结
关键观点1: 细胞凋亡在正常生命过程中的重要性及凋亡失调在肿瘤形成和治疗抵抗中的作用。
细胞凋亡是维护机体稳态的重要机制。凋亡失调会诱发肿瘤形成，还会导致对抗肿瘤治疗的抵抗。BCL-2家族凋亡相关蛋白在多种癌症中异常表达，促进了肿瘤的发生发展进程以及对治疗的原发性/获得性抗性。
关键观点2: WSB2在癌症发展中的角色及其与BCL-2家族抗凋亡蛋白之间的合成致死作用。
WSB2属于CRL5复合体底物识别亚基家族成员之一，在多种癌症中显著表达上调，具有促进细胞增殖、肿瘤生长及转移的作用。WSB2与多个BCL-2家族抗凋亡蛋白之间存在强烈的合成致死作用，但其内在分子机制尚未得到阐明。
关键观点3: CRL5 WSB2 E3泛素连接酶复合体在细胞凋亡中的关键作用及NOXA蛋白的重要性。
CRL5 WSB2 E3泛素连接酶复合体介导了NOXA的降解型泛素化修饰，从而抑制线粒体途径细胞凋亡以及对BCL-2小分子抑制剂产生原发耐药性。WSB2缺失会导致NOXA蛋白显著积累，增强肿瘤细胞对BCL-2抑制剂的敏感性。
关键观点4: WSB2与NOXA的相互作用及其在临床肿瘤治疗中的潜在应用。
WSB2与NOXA C末端的MTD结构域结合，合成的NOXA C末端穿膜肽能与肿瘤细胞中WSB2竞争性结合，导致内源NOXA蛋白稳定性增加，并能与BCL-2家抑制剂协同促进癌细胞凋亡。抑制WSB2和抗凋亡BCL-2家族蛋白可协同促进实体肿瘤细胞凋亡，具有临床转化潜力。
文章预览
细胞凋亡是一种在正常生命过程中维护机体稳态的重要机制。凋亡失调不仅诱发肿瘤形成，还会导致对抗肿瘤治疗的抵抗。BCL-2家族凋亡相关蛋白在多种癌症中异常高/低表达，促进了肿瘤的发生发展进程以及对治疗的原发性/获得性抗性。虽然针对BCL-2的小分子抑制剂，如Venetoclax，已被证明对部分血液系统肿瘤有效并被获批临床，但其作为单一药物治疗实体肿瘤的效果很差。目前认为实体肿瘤细胞凋亡的调控机制可能更为复杂，仅通过抑制BCL-2尚不足以有效诱导肿瘤细胞凋亡。因此，发现能够协同作用克服BCL-2抑制剂不敏感性的替代分子靶标具有重要的临床意义。 Cullin 5-RING E3 泛素连接酶复合体 (CRL5) ，由支架蛋白 Cullin 5、RING 蛋白 RBX2、接头蛋白 Elongin B/C和底物识别亚基 (SOCS 盒) 组装而成。WSB2包含一个SOCS盒及多个WD重复序列，属于 CRL5复合体底物
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