合成致死靶点——SMARCA2/4靶向药物研究进展

文章预览

背景： 表观遗传调控因子被认为是治疗人类癌症有潜力的靶点 。 染色质重塑是一种表观遗传重塑行为，染色质重塑蛋白在动员核小体，调节转录， DNA 复制和修复方面起着至关重要的作用。其中， mSWI/SNF 染色质重塑复合物在人类癌症中发生突变的频率最高（ Semin Cancer Biol. 2020 Apr;61:180-198. / Nat Cell Biol. 2019 Feb;21(2):152-161. ）。 SMARCA2 （ BRM ）和 SMARCA4 （ BRG1 ）是一类互斥的 mSWI/SNF 染色质重塑复合物上的核心 ATPase 催化亚基。研究表明， SMARCA4 在多种癌症中发生突变，如卵巢癌、黑色素瘤和非小细胞肺癌等（ Nat Commun. 2020 Nov 3;11(1):5551. ）。 在发生 SMARCA4 突变的肿瘤细胞中，其对 SMARCA2 的依赖性提高。研究表明， BRG1 完全缺失的癌细胞系对 BRM shRNAs 高度敏感，而 BRM shRNAs 对 BRG1 野生型或 BRG1 杂合突变的细胞几乎没有影响，这就是所谓的合成致死现象（ Pr ………………………………