【JMC】长效、口服有效的蛋白降解剂KT-413分子设计

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在此，Kymera描述了双功能分子 KT-413 的鉴定和表征，并表明它能有效降解 IRAK4 以及转录因子 Ikaros 和 Aiolos。 KT-413 通过充当异双功能降解剂和分子胶来同时降解这些蛋白质。基于 KT-413 在临床前研究中所证明的活性和安全性，目前正在进行 B 细胞淋巴瘤（含MYD88 突变的DLBCL）的 1 期临床试验。 1. 背景介绍 MYD88的致癌突变发生在约 25% 的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 病例中，包括约 30% 的活化 B 细胞 DLBCL 和高达 70% 的原发性结外 DLBCL。并且与 1线治疗后的不良生存率相关。MYD88 突变导致 NF-κB 通路激活，驱动一系列促肿瘤活性，包括上调促炎细胞因子和参与肿瘤细胞增殖和存活的基因。该通路的激活导致 IRF4 通过转录因子 Ikaros 和 Aiolos 上调，进而进一步增强 NF-kB 激活，同时下调 I 型 IFN 信号传导，从而防止癌基因诱导的细胞死亡。MYD88 突变导致的组成型 ………………………………