Cancer Discovery丨BBO-8520，一款同类首创GTP/GDP结合KRAS^G12C的直接共价双重抑制剂

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RAS是人类癌症中最常见的突变致癌基因。RAS基因编码小GTPase蛋白，这些蛋白在活性GTP结合 （ON） 和非活性GDP结合 （OFF） 状态之间循环。在 （ON） 状态下，RAS激活多个下游信号通路，包括丝裂原活化蛋白激酶 （MAPK） 和磷酸肌醇3-激酶 （PI3K） 通路，促进增殖、迁移和存活。KRAS G12C 是一种致癌突变，导致对GTPase活化蛋白 （GAP） 介导的水解不敏感，从而显著增加KRAS G12C 在 （ON） 状态下的比例并促进肿瘤细胞生长。大约14%的非小细胞肺癌 （NSCLC） 、3%的结直肠癌 （CRC） 和1%的胰腺癌存在KRAS G12C 突变。sotorasib和adagrasib是等位基因特异性KRAS G12C （OFF） 共价抑制剂，已获批用于治疗KRAS G12C 局部晚期或转移性NSCLC患者。虽然这些抑制剂改善了携带KRAS G12C 突变的肿瘤患者的治疗模式，但它们在反应深度和持续时间方面受到限制，与NSCLC中的其他驱动靶向疗 ………………………………