Cancer Cell | 具核梭杆菌或可促进微卫星稳定型结直肠癌患者的抗PD-1治疗反应

主要观点总结

本文研究了靶向PD-1的Pembrolizumab作为一线疗法治疗微卫星不稳定型（MSI）结直肠癌（CRC）的效果。重点探讨了85%的MSS型CRC患者肠道微生物组成对免疫检查点阻断疗法（ICB）的影响，特别是具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum，Fn）的作用。研究表明，Fn丰度与MSS CRC中的PD-1表达呈负相关，Fn可通过抑制肿瘤免疫微环境（TIME）中的CD8+ T细胞耗竭来增强抗PD-1治疗效果。机制研究揭示Fn衍生代谢物丁酸作为组蛋白脱乙酰酶（HDAC）抑制剂，可激活TBX21信号传导以抑制PD-1表达和CD8+ TIL耗竭。此外，高瘤内Fn预示着对抗PD-1治疗的良好反应，可能成为MSS CRC免疫治疗反应的潜在生物标志物。

关键观点总结

关键观点1: 研究背景

结直肠癌（CRC）是常见的消化道恶性肿瘤，其中85%为微卫星稳定型（MSS）。具核梭杆菌（Fn）是一种革兰氏阴性厌氧菌，被认为是CRC的致病菌。研究指出Fn丰度与MSS CRC中的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）有关。

关键观点2: 研究目的

探讨Fn在MSS CRC中对抗PD-1疗效的作用及机制。

关键观点3: 研究方法

于君教授团队在Cancer Cell杂志上发表文章，通过招募MSS CRC患者测定治疗前粪便或瘤内Fn丰度，并利用小鼠模型进行实验研究。

关键观点4: 研究结果

发现Fn丰度与MSS CRC患者的无进展生存期和总生存期呈正相关。Fn的条件培养基可增强抗PD-1疗效，其机制与其衍生代谢物丁酸有关。

关键观点5: 研究亮点

揭示了Fn及其代谢物丁酸如何增强MSS CRC的抗PD-1疗效。高瘤内Fn可能预示对抗PD-1治疗的良好反应。提高结肠丁酸可能是改善MSS CRC患者抗PD-1免疫治疗临床反应的潜在策略。

文章预览

撰文 | Qi 靶向PD-1的Pembrolizumab已被批准作为微卫星不稳定型 （MSI） 结直肠癌 （CRC） 患者的一线疗法，然而，85%的CRC患者为微卫星稳定型 （MSS） ，这类患者通常对免疫检查点阻断疗法 （ICB） 具有抗性 【1, 2】 。已有研究表明来自对ICB治疗有反应患者的粪便微生物群移植物 （FMT） 可逆转黑色素瘤患者对ICB的耐药性 【3】 ，提示肠道微生物组成在不同类型癌症的ICB反应中的潜在作用。具核梭杆菌 （ Fusobacterium nucleatum, Fn ） 是一种革兰氏阴性厌氧菌，被认为是CRC的致病菌，一项包含1041名CRC患者的研究表明， Fn 丰度与MSI CRC中的肿瘤浸润淋巴细胞 （TIL） 呈负相关，但与MSS CRC中的TIL呈正相关，表明 Fn 对CRC肿瘤免疫微环境 （TIME） 的不同影响取决于微卫星状态 【4】 。此外， Fn 是否以及如何在MSS CRC中调节ICB治疗反应在很大程度上未知。 近日，来自中 ………………………………