PNPLA3共价修饰降解剂：NASH高分靶点，Pfizer小分子的破局

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PNPLA3，NAFLD/NASH，与竞争格局 PNPLA3基因是一种编码脂肪酶的基因，在调节肝脏中的三酰甘油和类视黄醇代谢方面发挥着重要作用。然而，PNPLA3基因的多态性与一系列肝脏疾病密切相关，包括脂肪肝、脂肪性肝炎、肝纤维化和肝癌。研究表明，携带PNPLA3基因变异的人更容易发生肝脏脂肪沉积，从而增加患非酒精性脂肪性肝炎的风险。PNPLA3基因变异与肝脏脂肪含量和疾病严重程度呈正相关。具体机制研究发现，PNPLA3变异蛋白会影响肝细胞内甘油三酯的水解速率，阻碍脂滴中甘油三酯的动员，最终导致肝脏脂肪变性。此外，PNPLA3基因变异不仅会促进炎症反应，提高炎症细胞因子水平，还会影响肝脏中鞘脂、多不饱和脂肪酸和谷胱甘肽的代谢，从而加速脂肪性肝炎的进展。 PNPLA3中的等位基因（rs738409[G]，编码I148M）与肝脂肪水平升高和肝脏炎症密切相关。 ………………………………