Nature | 溶酶体与AMPK的协奏曲：抗衰老机制的新突破

主要观点总结

本文介绍了石胆酸（LCA）作为热量限制（CR）的模拟物，如何通过激活AMPK信号通路带来抗衰老效益的研究。LCA通过去乙酰化溶酶体质子泵的关键亚基V1E1，抑制v-ATPase的活性，从而激活AMPK。这一过程在不改变饮食摄入的情况下，模拟了CR的抗衰老效应。研究在多种模式生物中验证了LCA的抗衰老效益，并揭示了其在延长寿命、改善健康状况和肌肉功能方面的积极作用。此外，文章还讨论了LCA的作用机制、其在跨物种中的通用性和差异性、潜在副作用以及其他未知靶点的可能性。尽管LCA的研究为抗衰老领域带来了希望，但仍需进一步的研究来评估其安全性和有效性。

关键观点总结

关键观点1: LCA作为CR的模拟物，通过激活AMPK带来抗衰老效益。

LCA通过去乙酰化溶酶体质子泵亚基V1E1，抑制v-ATPase活性，精准调控细胞代谢，模拟CR的抗衰老效应。

关键观点2: LCA在多种模式生物中的验证。

在线虫、果蝇和哺乳动物模型中，LCA均展现出延长寿命和改善健康状况的效益。

关键观点3: LCA的作用机制及与其他靶点的协同作用。

LCA通过TULP3蛋白激活Sirtuins家族，进一步激活AMPK，同时可能涉及其他代谢通路如NAD+和线粒体功能。

关键观点4: LCA研究的局限性及未来方向。

需要进一步探索LCA在跨物种中的通用性和差异性、评估其潜在副作用，并挖掘其其他未知靶点。

文章预览

引言 衰老不仅是一个不可避免的生理过程，更与多种年龄相关疾病如心血管疾病、神经退行性疾病和代谢紊乱密切相关。如何延缓衰老、提升健康寿命（healthspan）一直是科学界的核心议题。近年来的研究表明， 热量限制（Caloric Restriction, CR）作为一种非药物干预手段，不仅能有效延缓衰老，还能够改善多种物种的健康状况。然而，CR的分子机制却一直未被完全揭示，尤其是在细胞代谢和能量调控的层面，其核心调控因子如何响应这一干预仍存在许多未解之谜。 AMPK（AMP-活化蛋白激酶）作为能量代谢的关键调控者，一直被认为是CR带来抗衰老效益的重要介质。在热量限制条件下，AMPK的激活能够调节细胞能量平衡，提升线粒体功能并抑制炎症反应。然而，令人好奇的是，一种称为 石胆酸（Lithocholic Acid, LCA） 的胆汁酸代谢产物被发现能够模拟CR的抗衰 ………………………………