简单看几个新分子胶降解剂，WEE1、VAV1、NEK7、BCL-2

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看到文献报道两个非典型的CRBN neo-substrate，WEE1及BCL-2，结合之前Monte Rosa公司报道的几个，一块儿简单看看。 WEE1案例的信息相对完整。从library到筛选结果，再到SAR及电镜结构。 构建了一个戊二酰亚胺衍生的library，用细胞phenotype筛选，得到分子1、2、3。 采用全细胞蛋白组profiling，鉴定分子2的靶点为CK1α (CSNK1A1) 及WEE1。其中WEE1是相对新颖的CRBN neo-substrate，也是在研的抗肿瘤靶点。 化学结构及SAR探索如下面两张图表。 解析了电镜结构，证实小分子介导WEE1与CRBN的结合。由于分辨率不够好，分子10有两种可能的binding poses。从秀的图片看，WEE1-CRBN的作用方式，与之前报道的 CK1α-CRBN整体相似，都是通过G-loop，当然interaction细节不同。 Monte Rosa公司的VAV1及NEK7降解剂则已经马上或接近临床阶段。 分子的信息当然没WEE1案例披露的详细，但都是基于CRBN的典型的 ………………………………