药渡Cyber解析新型大环LRRK2抑制剂的优化发现

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感谢关注转发，欢迎学术交流 回复药渡Cyber，领取文献原文 请点击 此处链接 观看CyberSAR系统详细使用教程 快看版 富含亮氨酸的重复激酶2（LRRK2）活性升高与帕金森病（PD）的发病机制有关。穿越血脑屏障（BBB）的巨大挑战阻碍了对有效LRRK2抑制剂的探索。本文作者利用基于结构的从头设计并开发了稳健的三维定量构效关系（3D-QSAR）模型来预测BBB通透性，从而提高了抑制剂大脑可及性的可能。策略涉及通过将HG-10-102-01的两个末端氮原子与2至4个单元的烷基链连接起来来合成大环分子，为创新的LRRK2抑制剂设计奠定了基础。通过对生化功效和BBB通透性进行细致的计算和合成优化，14种合成候选药物中有9种表现出 有效的低纳摩尔抑制和显着的BBB渗透性 。对体外和体内有效性的进一步评估，加上药理学分析， 突出了8是PD治疗有前途的新型先导化合物 。 ………………………………