主要观点总结
本文介绍了基于结构的从头设计和3D-QSAR模型来预测血脑屏障通透性，以提高LRRK2抑制剂大脑可及性的策略。作者利用大环分子合成和体外、体内活性评估，发现了具有帕金森病治疗潜力的新型先导化合物。大环化策略通过改善分子框架和减少极性表面积，增强了化合物的抑制活性和血脑屏障通透性。研究还通过3D-QSAR模型预测化合物的血脑屏障通透性，并筛选出具有潜力的候选药物。最终，化合物8被确定为具有潜力的候选药物，需要进一步的临床前和临床研究。
关键观点总结
关键观点1: 大环化策略与3D-QSAR模型的应用
通过大环分子合成和3D-QSAR模型预测血脑屏障通透性，以提高LRRK2抑制剂的脑内活性。
关键观点2: 新型先导化合物的发现
通过大环化策略和体外、体内活性评估，发现具有帕金森病治疗潜力的新型先导化合物。
关键观点3: 化合物的筛选与评估
通过3D-QSAR模型预测化合物的血脑屏障通透性，并筛选出具有潜力的候选药物进行进一步的药理学评估。
关键观点4: 化合物8的突出表现
化合物8表现出与DNL-201相当的有利药理学特性和体内有效性，成为帕金森病治疗开发的突出线索。
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感谢关注转发，欢迎学术交流 回复药渡Cyber，领取文献原文 请点击 此处链接 观看CyberSAR系统详细使用教程 快看版 富含亮氨酸的重复激酶2（LRRK2）活性升高与帕金森病（PD）的发病机制有关。穿越血脑屏障（BBB）的巨大挑战阻碍了对有效LRRK2抑制剂的探索。本文作者利用基于结构的从头设计并开发了稳健的三维定量构效关系（3D-QSAR）模型来预测BBB通透性，从而提高了抑制剂大脑可及性的可能。策略涉及通过将HG-10-102-01的两个末端氮原子与2至4个单元的烷基链连接起来来合成大环分子，为创新的LRRK2抑制剂设计奠定了基础。通过对生化功效和BBB通透性进行细致的计算和合成优化，14种合成候选药物中有9种表现出 有效的低纳摩尔抑制和显着的BBB渗透性 。对体外和体内有效性的进一步评估，加上药理学分析， 突出了8是PD治疗有前途的新型先导化合物 。
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