Scn5a的体内碱基编辑可拯救小鼠3型长QT综合征

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背景： SCN5A的致病变异可导致3型长QT综合征，这是一种危及生命的遗传性疾病。腺嘌呤碱基编辑器可以将靶向的A - T碱基对转化为G - C碱基对，为纠正致病变异提供了一种有前途的工具。 方法： 将T1307M致病变异体导入Scn5a基因，建立长QT综合征3型小鼠模型。腺嘌呤碱基编辑器被分成2个较小的部分，由腺相关病毒血清型9 (AAV9-ABEmax)递送到心脏，以纠正T1307M致病变异。 结果： T1307M纯合子和杂合子小鼠QT间期均明显延长。在纯合子T1307M小鼠中(20%)给药可引起点扭转或室性心动过速，而在杂合子或野生型小鼠中则无此现象。在T1307M小鼠中，出生后第14天单次腹腔注射AAV9-ABEmax可纠正高达99.20%的Scn5a转录本。Scn5a mRNA校正率>60%消除QT延长；Scn5a mRNA校正率 < 60%可缓解QT延长。部分Scn5a校正导致心肌细胞异质性，但并未引起严重的心律失常。且没有在ABEmax处理的小鼠 ………………………………