​Science丨AI设计突破：克服传统蛋白设计局限，靶向扩散模型打造精准蛋白结合器

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撰文 | 格格 长期以来，设计能够与目标蛋白高亲和力和高特异性结合的蛋白质一直是计算结构生物学中的一个重大挑战，这在治疗、诊断等领域具有重要意义 【1-2】 。为了解决这个问题，现有的蛋白质设计方法通常依赖于预先存在的骨架集，这些骨架集可以是天然蛋白质或从头设计的蛋白质，它们具有明确的四级结构 【3-4】 。然而，传统方法存在一定的局限性。首先是形状匹配不足， 现有的蛋白质设计方法，如将理想化的65个氨基酸残基蛋白质骨架库进行对接并识别那些能够容纳最低能量结合相互作用的骨架，往往只能实现有限的形状匹配 【5】 。特别是对于表面相对平坦、缺乏凹槽的蛋白质目标，如肿瘤坏死因子受体1 (TNFR1) 等，这些方法的效果不佳。此外，接触表面积低。到目前为止，从头设计的结合蛋白的接触分子表面 (CMS) 比许多天然 ………………………………