Science子刊：NU6300，通过抑制GSDMD活性缓解炎症反应的潜在疗法

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【全文概要】 在本研究中， 四川大学 华西医院叶昊宇、杨建洪及吴文爽团队通过乳酸脱氢酶（LDH）释放筛选小分子抑制剂，发现NU6300是有效的细胞焦亡抑制剂 。NU6300能够减少人体单核细胞和小鼠巨噬细胞中的细胞因子释放及碘化丙啶（PI）摄入。机制上，NU6300通过与GSDMD的C191位点共价修饰，阻止其裂解，并对AIM2和NLRC4炎症小体中的凋亡相关斑点样蛋白（ASC）寡聚化和caspase-1处理没有影响，从而证明了其对GSDMD的高度选择性。同时，观察到NU6300对NLRP3炎症小体的早期步骤有显著抑制作用，这表明在靶向GSDMD时对NLRP3炎症小体存在反馈抑制作用。NU6300还能阻碍全长和N端GSDMD的棕榈酰化，进而阻碍GSDMD-N的膜定位。 体内研究显示，NU6300在改善硫酸葡聚糖钠（DSS）诱导的结肠炎以及提高脂多糖（LPS）诱导的败血症中的生存率方面也显示出有效性。这些结果表 ………………………………