吉利德报道从structure-based modeling得到全新的HIV蛋白酶抑制剂GS-9770

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又一个基于structure-based modeling的 de novo design案例。 分子结构及结合模式如下图所示。3D中灰白分子是GS-9770，与之对比的紫红分子是darunavir   (其共晶结构在modeling 早期 被应用) ，浅棕黄的是atazanavir。 可以看出GS-9770的新颖性是非常高的， (除了结合在同一口袋) 无论2D结构还是3D结合模式都截然不同。 前面提到的 darunavir、atazanavir都是已经上市的药物，但都需与PK booster同时服用来维持血药浓度 (类似情况如辉瑞Paxlovid) 。吉利德做 GS-9770的出发点就是找到全新的非 拟肽的 化学结构，做到可以单独给药。 有没有尝试过筛选不得而知。总之GS-9770据报道是从BACE1抑制剂中借鉴了相关片段 (GS-9770 2D结构中标红的部分。在BACE1中也是与酸性残基结合) 作为起始seed，然后通过modeling in silico 设计，及随后的分子合成、测试，反馈、 (不断) 迭代，最终得到的。 ………………………………